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刺激响应型聚合物纳米水凝胶的设计、合成及其生物医学应用

论文编号:lw202003082137303945 所属栏目:医学论文范文 发布日期:2020年03月12日 论文作者:无忧论文网

本文是一篇硕士论文题目,本论文主要研究了刺激响应型聚合物纳米水凝胶的制备及其在癌症治疗中的应用。主要的总结概括如下: (1)通过对不同特性的单体在交联剂 DVB 和 EGDMA 的作用下的回流沉淀聚合探究,发现在回流沉淀聚合过程中,单体的聚合主要是自身发生自由基聚合的结果,DVB 是很好的交联剂,可以交联大部分的单体聚合从而制备聚合物纳米水凝胶。其次,在回流沉淀聚合的基础上,实验探究了单体比例、单体总量、引发剂量、交联剂量、反应时间和反应溶剂等条件对制备聚合物纳米水凝胶的影响,总结了回流沉淀聚合法制备聚合物纳米水凝胶的一般规律,为后续开展不同单体和尺寸的聚合物纳米水凝胶提供了基础。实验制备的聚合物纳米水凝胶 poly(AA-co-DMA)粒径大约在 200 nm 左右,尺寸均一,且引入了不同性质的官能团,使其可以通过化学或者物理作用,负载抗癌药物大分子或者磁性颗粒,增加聚合物纳米水凝胶载药体系在生物医学中的潜在应用。


第一章 绪论


1.1纳米水凝胶的概述

水凝胶是一种具有三维交联网状结构的水溶性聚合物,与天然细胞膜在物理性能、化学组成和力学方面有较高相似性,并具有良好的生物相容性和高的保水能力,在生物医学领域具有较好的应用前景[1]。但水凝胶有较强的交联作用和宏观尺寸,在生物体微环境内难溶解且容易被生物体排出[2],这限制了水凝胶的生物医学应用。随着纳米科学和纳米技术的发展,拥有水凝胶和纳米材料共同特点的一类特殊水凝胶[3,4]—纳米水凝胶应运而生,纳米水凝胶粒径大约在 1~1000  nm,具有亲水性、灵活性、吸水率高、生物相容性好和尺寸小等特点,其作为药物递送系统载体材料时,能够通过主动或者被动运输到达病灶部位[5],使其在药物递送、癌症诊断甚至诊疗一体化系统方面都有着广泛的应用[2],如下图 1.1 所示。 

图 1.1  纳米水凝胶在药物递送、诊断系统和诊断治疗系统中的应用

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1.2纳米水凝胶的制备方法

2002 年,Kabanov 课题组报道了第一篇关于纳米水凝胶的合成和应用的综述[6],指出纳米水凝胶具有结构稳定,易合成和尺寸可控和可功能化等特性[7],并总结制备纳米水凝胶的合成方法主要有以下几种[7],如图 1.2 所示:(1)相互作用聚合物的物理自组装;(2)单体在均相或者微、纳米级非均相溶液中的聚合;(3)预型聚合物的交联;(4)模板法辅助的纳米凝胶颗粒的制备。这里我们主要描述一些纳米水凝胶合成中最常用的方法:聚合物自组装法,反相乳液聚合法和沉淀聚合法。

图 1.2  (1)纳米水凝胶在水介质中的物理自组装;(2)纳米水凝胶在胶体环境中的共聚合;(3)预成型聚合物链交联制备纳米水凝胶;(4)以全氟聚醚为模板, 制备单分散纳米水凝胶

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第二章 刺激响应型聚合物纳米水凝胶的制备


2.1引言

纳米水凝胶作为一种独特的水凝胶,具有亲水性、柔韧性、刺激响应性和生物相容性好等优点[61],以纳米水凝胶作为药物递送系统的载体材料,通过将表面进行修饰多功能分子,可以构建出多功能化的药物递送平台,实现药物负载和释放的最大化,同时延长循环时间,利用靶向分子的定位指向,还可以实现精准靶向治疗。现在已经有大量的刺激响应型聚合物纳米水凝胶作为载体材料被应用于智能药物递送系统当中[62],纳米水凝胶的这些独特的特性使得其成为最有发展潜力的可控药物释放的递送系统[16]。

目前,对于如何制备出符合要求的聚合物纳米水凝胶,已经有许多的方法。比如反相乳液聚合,分散聚合和沉淀聚合等。其中,反相乳液聚合法是使用最多的,可控的活性自由基聚合是最常用的合成方法[17]。其中,沉淀聚合制备聚合物由于不使用任何表面活性剂或稳定剂,使得微球表面干净,并且制备方法简单,制备出的纳米水凝胶尺寸可控,成为了最近研究的热点。沉淀聚合中单体、引发剂和溶剂是在均相的混合溶液中反应,在均质溶液中发生引发和聚合,且形成的终产物在溶剂中的溶解度低,制备的聚合物链段会不断的从反应溶液中析出,形成均一的产物。但该方法只适合一些疏水性的单体、或者热敏感的单体。为了将沉淀聚合应用于更多的单体,Yang 课题组提出了蒸馏沉淀聚合,实现了亲水性单体的聚合,同时也极大的缩短了反应时间。但是在反应中,发现聚合过程不是很稳定,反应产物有部分损耗。针对蒸馏沉淀聚合的不足,Wang 课题组进一步的改进了反应装置,提出了回流沉淀聚合法。研究发现,对于使用回流沉淀聚合法,反应时间、引发剂量、交联剂量、溶剂种类等实验条件成为了影响聚合物纳米水凝胶的形态、尺寸的主要因素[63]。

本小章共开展了两项主要工作:一是为了拓展回流沉淀聚合法的普适性应用,探究了不同特性的单体在不同交联剂的作用下的回流沉淀聚合;二是在回流沉淀聚合的基础上,探究了单体比例、单体总量、引发剂量、交联剂量、反应时间和分散溶剂对刺激响应型聚合物纳米水凝胶制备的影响。在反应过程中,根据反应溶液是否有乳白色的沉淀生成来初步判断反应的成功与否。实验通过透射电子显微镜(TEM)、扫描电子显微镜(SEM)和动态光散射(DLS)对聚合物纳米水凝胶的粒径和形貌进行了表征,纳米水凝胶的化学结构使用傅立叶红外光谱仪(FT-IR)进行表征分析。

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2.2 实验部分

2.2.1 实验药品与试剂

2-羟基乙基甲基丙烯酸酯(HEMA,97%,Sigma-Aldrich),甲基丙烯酸甲酯(MMA,99%,Sigma-Aldrich),N-异丙基丙烯酸酰胺(NIPAAm,97%,Sigma-Aldrich),甲基丙烯酰氧乙基(META,98%,Sigma-Aldrich),1-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP,99%,Sigma-Aldrich),[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵(DMAPS,95%,Sigma-Aldrich)二乙烯基苯(DVB,80%,Sigma-Aldrich),二甲基丙烯酸乙二醇脂(EGDMA,98%,Sigma-Aldrich),丙烯酸(AA,99%,Sigma-Aldrich),双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫  (BMOD,99%,Sigma-Aldrich ),2,2-偶氮二异丁腈(AIBN,98%,国药化学试剂),乙腈(>99.7%,国药化学试剂),甲基丙烯酸酐(>97%,国药化学试剂),多巴胺盐酸盐(dopamine?HCL,98%,Sigma-Aldrich),乙酸乙酯(>97%,国药化学试剂),正己烷(>95%,国药化学试剂),乙醇(>99.7%,国药化学试剂),血清蛋(rHSA,99%,Sigma-Aldrich),葡萄糖(glucose,上海国药)三氯化铁(Fe Cl3,上海国药),阿霉素(DOX,Aladdin  Chemistry),谷胱甘肽(GSH,98%,Sigma-Aldrich)

将单体 MMA(3 mmol)、引发剂 AIBN(3% wt)和交联剂 EGDMA(5% mmol)一起加入到装有 40 mL 乙腈的两口圆底烧瓶中,在烧瓶中放入合适的磁子。室温下,将溶液超声 10 min,使其充分混匀,形成均相的溶液。将烧瓶置于油浴锅中,从室温开始加热直至乙腈沸腾(冷凝管中不断有液体往下滴,温度大约为 95 ℃),沸腾大约 15 min 后,溶液逐渐变成乳白色,沸腾反应 1 h 后取出反应混合物,放入离心机离心(10000 rpm,5 min),用乙腈分散、再离心,重复 3 次,将得到的终产物放入冻干机中冻干、保存。其余单体的制备过程都是一样的,这里不再重复。

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第三章  刺激响应型聚合物纳米水凝胶的多功能化及其在靶向治疗和双载药协同治疗中的应用研究 ........ 34 

3.1引言 .................................... 34

3.2实验部分 ............................... 35

第四章  多重刺激响应型聚合物纳米水凝胶的制备及其在光声成像指导下的化疗-热疗联合治疗 ............... 55

4.1引言 ................................ 55

4.2实验部分 ...................................... 56

第五章  总结与展望 ..................................... 72


第四章 多重刺激响应型聚合物纳米水凝胶的制备及其在光声成像指导下的化疗-热疗联合治疗


4.1引言

一直以来癌症都在不断的威胁着人类的健康,在癌症的治疗中,化疗是最直接有效的办法。在理想的化疗药物递送系统设计中,需要药物能够以合适的浓度,在病变位置滞留足够的时间,从而产生治疗效果。随着化疗治疗手段的发展,刺激响应型纳米材料因其可以递送抗癌药物和对药物剂量的控制受到了广泛关注,但是因为人体复杂的微环境和个体的差异性,以及大范围的外部刺激,仅仅通过化疗要实现肿瘤的精准治疗是存在困难[24]。因此,进一步发展药物释放技术,减少治疗中的副反应的发生和提高治疗的准确性是十分有必要的。

众所周知,近红外光可以穿透皮肤和组织,照射对光敏感的材料[74],从而产生能量形成光热治疗。光热治疗在癌症治疗中具有两点优势:一是用激光引导光源对准肿瘤区域形成的微创治疗,无需动手术,对人体伤害小[75];二是,将成像与光热治疗相结合,用成像来指导癌症的治疗[76]。目前,常用的光热材料有基于金的纳米结构(纳米核壳、纳米笼、纳米棒)、碳纳米管和有机光热材料聚苯胺等[75]。其中聚苯胺因其结构特性,在掺杂的过程中,可以产生稳定的能量,消除癌细胞,还可以

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